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              Technology Transfer/批件转让

                丁酸氯维地平(原料及注射乳剂)

                 

                通用名:丁酸氯维地平

                英文名 :Cleviprex butyrate

                产品名称 : 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯

                分子式:C21H23Cl2NO6

                分子量:456.32

                剂型:乳剂

                给药途径:静脉注射

                规格:25mg/50ml、50mg/100ml (0.5mg/ml)


                丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂,2008年8月首次在美国上市,商品名Cleviprex。本品为注射乳剂,用于治疗不宜口服或口服无效的高血压病,也可用于治疗外科手术后急性血压升高。

                作用机制

                本品为二氢吡啶L-型钙通道阻滞剂。在动脉平滑肌去极化过程中,L-型钙通道调节其钙流入。

                在麻醉的大鼠和狗中进行的实验表明,本品可通过降低全身血管阻力使平均动脉压下降。本品不降低心脏充盈压(前负荷),证明对静脉容量血管不起作用。

                临床评价

                围手术期高血压

                两项研究中,输注本品的起始剂量为1~2mg/小时,并在可以耐受的情况下逐步增加剂量,以每90秒倍增的方式将输注速度增加至16mg/小时,从而达到获得预期降压效果的水平。

                严重高血压

                口服降压药于本品输注停止前1小时开始使用。91%的患者(115/126)在停止本品输注的6小时内转用口服降压药获得成功。在转用口服降压药后,没有患者重新使用静脉输注降压药。

                原发性高血压

                研究发现收缩压的降压效果与本品浓度相关,并在较高测量浓度时达坪,估计的最大降压效果为将收缩压降至基线值的25%,估计获得半数最大降压效果的输注速度约为10mg/小时。

                 

                临床优势

                在近10年中,尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项Ⅲ期临床研究的结果。所有Ⅲ期临床研究均符合其主要终点指标。本品起效快,作用消除也快,可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同,其在血液和组织中代谢,因而不在体内蓄积。


                该品作为一种新型静脉注射用抗高血压药,代表了当前高血压治疗中的一大进步,其可以在危重病护理中快速、精确地控制血压。来自急诊室、手术室和重症监护室的综合资料显示,丁酸氯维地平的上市,将为医生控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。


                本品国内尚无制剂进口。因专利限制,本品国内尚无申报,不过已经有单位进行合成研究,并有原料成品对外销售。

                本品25毫克/50毫升/支 10支/盒,美国售价为3000美金,约合人民币2万。


                研发背景

                近年来,随着生活水平不断提高、老年人口的增长,高血压正成为一种患病率极高的常见病。目前尚无有效的手段可以根治高血压,一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国家卫生部统计,2003年中国居民高血压患病率为26.2‰,其中城市居民高达54.7‰,农村居民为16.4‰,患病率之高居各种慢性病之首。高血压患病率近年来在中国呈明显上升趋势,从1998年至2003年,几乎翻了一倍,农村居民患病率增长一倍有余。高血压正严重危害人类生活水平及健康。同时“一次得病,终身用药”的特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场潜力。


                根据流行病学资料,我国现有高血压患者2亿人,每年新发脑卒中200万人,新发心肌梗死50万人,死于心脑血管病300万人,每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元,其中用于高血压的医疗费达366亿元。在过去30年中,科研人员研究开发了几类新药:60年代的利尿剂,70年代的β-受体阻滞剂,80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。经过多年的临床应用,这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中,这些药物的局限性也日渐明显。


                在各类别抗高血压药物中,钙拮抗剂占有40%以上的市场,高居榜首。血管紧张素转换酶抑制剂的市场份额逐年缓慢萎缩,而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的市场份额则从2004年的11.50%快速攀升到2007年的24.65%。

                   类别

                2004

                2005

                2006

                2007

                钙拮抗剂

                44.7%

                44.6%

                43.2%

                41.8

                血管紧张素II受体拮抗剂

                11.5%

                14.8%

                20.2%

                24.6%

                ACEi

                22.7%

                20.2%

                17.7%

                15.2%

                β-受体阻断剂

                9.5%

                9.9%

                10.5%

                10.2%

                利尿药

                2.9%

                2.7%

                2.7%

                3.1%


                从各品种的份额上看,2005年排名前5位的品种的份额为47.45%,2007年排名前5位品种的市场份额为44.33%,可见该市场的集中度较高。在2007年前20位品种中,钙拮抗剂有6个,占40.21%的市场份额;血管紧张素转换酶抑制剂有5个,占22.76%;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有3个,占10.71%;β-受体阻滞剂也有3个,占8.48%。

                排名

                药名

                2005年

                2006年

                2007年

                1

                氨氯地平

                17..0%

                16.4%

                14.5%

                2

                硝苯地平

                10.80%

                11.0%

                10.6%

                3

                缬沙坦

                2.9%

                6.1%

                7.9%

                4

                非洛地平

                6.2%

                5.7%

                5.7%

                5

                氯沙坦钾

                7.6%

                6.7%

                5.5%

                6

                厄贝沙坦

                2.9%

                4.0%

                5.2%

                7

                贝那普利

                5.8%

                5.2%

                4.8%

                8

                尼莫地平

                4.9%

                4.3%

                4.3%


                在整个抗高血压药物医院市场中钙拮抗剂占据40%以上的市场份额,排在各类药物首位。钙拮抗剂可用于各种程度的高血压,尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂;不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。临床治疗高血压应优先选择钙拮抗剂的长效制剂。


                资料显示,第一代CCB为原始型药物,包括硝苯地平,维拉帕米和硫氮卓酮,因其作用持续时间短,又称短效CCB。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。本类药物存在的问题是,生物利用度仍较低,谷峰血浆浓度波动大,作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失,临床效应仍不一定。第三代CCB为特殊的长效制剂,其分子结构本身作用持续时间长,疗效不受胃肠功能和食物的影响,也可以和绝大多数药物一起服用。排名前三的钙拮抗剂抗高血压药物1、氨氯地平2、硝苯地平3、非洛地平。其中硝苯地平为第一个上市的此类药,此外尚有尼莫地平,尼索地平、尼卡地平、左旋氨氯地平等。


                项目特色

                1、第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药;

                2、地平类降血压药物目前临床上广泛应用,临床认可度高;

                3、降血压,尤其是手术期间血压的急性升高效果明显;

                4、与同类药物尼卡地平相比,疗效具有一定优势;

                5、工艺具有一定难度,步骤较长;


                丁酸氯维地平作为第一个静脉注射用二氢吡啶钙通道阻滞剂,应用于降血压尤其是心脏手术期间的血压急性升高,疗效显著,已获得FDA的批准。地平类降血压药物是降血压药物中市场占有量最高,应用最为广泛的药物,销售额一直占居优势地位??梢栽て?,本品具有较高的开发价值。尽管本品受到专利限制,但是国内已经展开前期研究工作,并已经得到较成熟的生产工艺。相信随着专利期截止,国内将有诸多厂家申请本品上市。

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